虽然脑膜瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，但从良性到非典型或间变性进展的机制仍然难以捉摸。本病例报告了在同一患者中具有不同组织学分级的两个同步脑膜瘤的基因组评估。在非典型肿瘤可能已经从良性肿瘤发展的假设下，研究了病变的克隆起源以确定导致脑膜瘤中向更高等级的进化的致癌过程的基因组事件。一名女性患者被诊断出患有两种同期脑膜瘤，其组织学分级不同，良性和非典型。对两种肿瘤进行全外显子组测序和测序测序分析。全外显子组测序分析显示，每个脑膜瘤都有不同的突变谱，测序分析显示两种肿瘤之间存在明显的基因表达谱。在两种肿瘤中发现的唯一明显的常见遗传异常是二十二号染色体杂合性的丧失，这提高了该事件是肿瘤形成的最初步骤的可能性，之后不同的后续突变导致两个不同等级的单独肿瘤的进化。该结果为以前的报告提供了额外的证据，表明在脑膜瘤中进展为更高等级的独立，独立机制。提高了这一事件是肿瘤形成的最初步骤的可能性，之后不同的后续突变导致两个不同等级的独立肿瘤的进化。该结果为以前的报告提供了额外的证据，表明在脑膜瘤中进展为更高等级的独立，独立机制。提高了这一事件是肿瘤形成的最初步骤的可能性，之后不同的后续突变导致两个不同等级的独立肿瘤的进化。该结果为以前的报告提供了额外的证据，表明在脑膜瘤中进展为更高等级的独立，独立机制。
　　 脑膜瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的以上。它起源于脑膜的蛛网膜上皮细胞，并且本质上是良性的，尽管也可以发现非典型和间变类型。最近关于世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类的更新与先前的三层脑膜瘤分级系统保持一致，该系统基于微观特征的侵略性，除了将脑侵犯纳入非典型脑膜瘤的诊断标准。与对许多中枢神经系统肿瘤进行的密集基因组分析相比，对脑膜瘤的评估很少。目前，单体性二十二和神经纤维瘤病突变是脑膜瘤中少数公认的细胞学改变。最近的大规模基因组谱的研究已经确定了一些在非缺乏神经纤维瘤病的脑膜瘤突变特异性存在另外的突变。然而，尽管在脑膜瘤基因组改变这个扩展的知识，还有关于这些肿瘤中的单克隆或多克隆争议。此外，多发性脑膜瘤克隆起源的证据在遗传镶嵌现象或种系突变的假设上存在争议。在独居和多例脑膜瘤早些时候遗传研究表明，脑膜瘤发展是复杂的，往往由于多种遗传事件扮演的角色等。尽管如此，发现脑膜瘤发展和进展的特定驱动遗传事件还有很大的余地。在这项研究中，研究人员探索了一例罕见的同期多发脑膜瘤，其中一名患者的组织学分级不同，使用全外显子组测序和测序测序来分析遗传改变。通过调查来自同一患者的同步肿瘤中的基因组改变来最小化遗传噪声，研究人员旨在提供关于脑膜瘤中肿瘤发生和进展的驱动基因的线索。
　　 一名女性患者出现头痛和进行性左侧运动无力几个月。磁共振成像显示，右额顶叶有大小良好的增强固体和囊性肿块，左顶叶另有大小增强肿块。术前印象是双侧凸面脑膜瘤，右侧肿块可能有更高级别的组织学。通过开颅术在一个阶段完全切除两个肿瘤。使用进行荧光引导手术，并且两个肿瘤均为红色荧光阳性。切除后立即将样品快速冷冻，然后储存在冰箱中。还同时收集全血样品。从全血样品中，通过离心提取WBC血沉棕黄层。WBC也保存在冰箱中。右侧肿瘤的组织学诊断为脑膜上皮型非典型脑膜瘤和世界卫生组织非典型，基于其有丝分裂计数为每高倍视野高增殖指数。病理学还揭示了具有突出核仁的细胞增加。在另一方面，在左侧的肿瘤被诊断为良性脑膜瘤类型，世界卫生组织分级有与有丝分裂细胞的充分证据广泛钙化在该肿瘤。
　　 肿瘤和正常对中种系变体的等位基因频率的差异用于绘制全基因组杂合性丢失区段。通过比较肿瘤中的参考和非参考读数相对于相应正常的读数来鉴定体细胞突变。Fisher精确检验用于评估变异的显着性。基于新颖性过滤或移除变体。通过比较来自肿瘤的个体捕获间隔的覆盖深度和对每个外显子组的平均覆盖深度进行归一化后的成对正常WBC来鉴定体细胞CNV。体细胞突变基因的网络分析由软件进行。FPKM值用于估计基因表达丰度，并且肿瘤和正常之间的多于或少于被认为是差异表达基因。功能富集分析，包括基因本体论和KEGG途径，由程序校正了多重检验，调整后的值小于被认为具有统计学意义。肿瘤的磁共振图像。右侧额凸的不均匀对比度增强的较大实体和囊性肿块是非典型脑膜瘤。左侧较小的均匀增强的实体肿块是良性脑膜瘤。脑膜瘤脑膜上皮型非典型脑膜瘤的组织学发现显示有丝分裂HPF的有丝分裂数增加，并且具有大的显着核仁的细胞增加。沙门氏体。
　　 为了鉴定来自一名患者的脑膜瘤的不同组织学分级，良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤的差异，研究人员对肿瘤血液对进行了。所有生成的数据均可用于分析。根据匹配肿瘤和正常样品中全基因组杂合性丢失区域中杂合SNP的等位基因频率的差异确定肿瘤纯度。肿瘤纯度分析结果对于两种肿瘤都是可接受的。在良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤遗传事件的景观Circos样地显现。在初始SNP调用后，在良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤中分别发现总共SNP突变。突变类型和变异新颖性进行过滤后，良性脑膜瘤中的突变数量减少至，脑膜上皮型非典型脑膜瘤中突变数量减少至。值得注意的是，最初，良性脑膜瘤的突变比脑膜上皮型非典型脑膜瘤明显多。然而，在通过绘图进一步评估后，分别鉴定了良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤中具有最低评分的显着基因。良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤的顶部SNP变体的途径分析显示每个肿瘤的不同途径网络关系。在提到的脑膜上皮型非典型脑膜瘤的六个显着突变基因中，只有SMARCB基因存在于不同途径网络中，具有显着的错误发现率值。从脑膜上皮型非典型脑膜瘤基因中，只有FANCE和MSTL存在于具有显着错误发现率值的不同途径中。很明显，良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤之间没有共同的体细胞突变。另外，将对照WBC中存在的突变与每个脑膜瘤的突变进行比较。此外，没有发现常见的突变，消除了种系突变的可能性。
　　 良性脑膜瘤中拷贝数变异的发生率也高于脑膜上皮型非典型脑膜瘤。除了染色体之外，良性脑膜瘤在所有染色体的大区域中具有拷贝数增加，其中染色体仅包含拷贝数丢失区域。在另一方面，脑膜上皮型非典型脑膜瘤曾在染色体的聚焦区拷贝数增加，并且在几乎所有区域染色体日，和除了染色体的聚焦区域外，号染色体也是脑膜上皮型非典型脑膜瘤中唯一的拷贝数丢失区域。此外，脑膜上皮型非典型脑膜瘤表明染色体号染色体拷贝数损失全基因组杂合性丢失和全基因组杂合性丢失的染色体有人同步良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤的唯一共享的遗传事件。脑膜瘤的图。一个良性脑膜瘤，非典型脑膜瘤。从外到内，圆圈代表拷贝数变异，染色体数目，参考染色体表意文字，SNP突变基因名称，碱基变化，SNP突变类型，突变的位置，得分。两种脑膜瘤的常见遗传事件。染色体中的拷贝数改变.染色体中杂合性丢失分析显示两种肿瘤中染色体的全基因组杂合性丢失和脑膜上皮型非典型脑膜瘤中染色体的额外全基因组杂合性丢失
　　 在良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤之间的差异表达基因分析中，良性脑膜瘤显示出比脑膜上皮型非典型脑膜瘤更多的上调基因，分别对应于。研究人员使用套装分析了所有差异表达基因，揭示了细胞外基质受体相互作用，补体和凝血级联以及信号通路与脑膜上皮型非典型脑膜瘤的显着联系。神经活性配体-受体相互作用，细胞因子-细胞因子受体相互作用和趋化因子信号传导途径与良性脑膜瘤相关联。与脑膜上皮型非典型脑膜瘤相关的途径的值显着性远低于与良性脑膜瘤相关的途径。因此，与良性脑膜瘤相比，在脑膜上皮型非典型脑膜瘤中显着过表达的多个基因用PANTHER分类系统进一步分析。该系统成功地为多个类别注释了多个基因，其中几个基因类别显示超过几个基因富集至基因命中总数超过。值得注意的是，整合素信号传导和信号传导途径在脑膜上皮型非典型脑膜瘤中被激活。除了号染色体的全基因组杂合性丢失之外，脑膜上皮型非典型脑膜瘤和良性脑膜瘤之间没有共同的体细胞或种系遗传事件。在良性脑膜瘤中出现额外的突变或其他基因组命中似乎不太可能导致脑膜上皮型非典型脑膜瘤的进行性发展或进化。患者。
　　在目前的研究中，研究人员提出了不同组织学分级的同步脑膜瘤的基因组分析，其中包含不同的基因组特征。全外显子组测序研究显示，这些肿瘤中没有常见的体细胞或种系突变。这表明这些同步双侧脑膜瘤的起源没有从头驱动突变。两种肿瘤共有的唯一基因组事件是号染色体的全基因组杂合性丢失，这是脑膜瘤中最常见的染色体不稳定性，暗示这可能是将正常蛛网膜细胞转化为脑膜瘤前体细胞的初始刺激。因此，脑膜上皮型非典型脑膜瘤的进化与良性脑膜瘤无关,尽管在一名患者中是同步肿瘤。这两个病灶似乎完全独立发展。两个病灶都有惊人少量突变。这类似于最近一份关于几例脑膜瘤的报告中报道的数字。值得注意的是，良性脑膜瘤比脑膜上皮型非典型脑膜瘤有更多的突变。这可以通过先前的研究来解释，该研究显示神经纤维瘤病突变的脑膜瘤与非神经纤维瘤病突变的脑膜瘤相比具有更多的突变。
　　 发现上同步多个脑膜瘤例六个以前的报告。其中，只有一项研究包括全外显子组测序分析。大多数这些以前的研究也表明，自主发展的过程可能是不同的病理组织学和核型特征。过去对其他肿瘤的遗传学研究也表明，同步肿瘤的发展可以通过与研究人员的研究结果类似的不同分子事件来驱动。因此，良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤之间没有共有突变的本案例支持了这些肿瘤进展的独立基因组过程的假设。第号染色体的全基因组杂合性丢失是在以前的研究中描述脑膜瘤最常见的遗传事件。至少的脑膜瘤有号染色体丢失。在各种研究报道脑膜瘤其他常见的全基因组杂合性丢失是号染色体。先前已报道多种染色体的全基因组杂合性丢失在较高等级的脑膜瘤中，例如非典型和间变性脑膜瘤。在一项关于结直肠癌的研究中，高全基因组杂合性丢失状态与更高级别的癌症有关。在目前的研究中，除了两个肿瘤中的号染色体丢失外，仅在脑膜上皮型非典型脑膜瘤中发现了另外的染色体缺失。因此，可以推测，尽管体细胞突变和拷贝数变异低于良性脑膜瘤，但全基因组杂合性丢失积累是脑膜上皮型非典型脑膜瘤等级较高的原因。
　　 在的途径分析中，研究人员发现脑膜上皮型非典型脑膜瘤的差异基因与Wnt信号传导和途径的功能关系。一些最近的基因表达研究已发现，无论是Wnt信号通路和刺猬途径脑膜瘤发展和进展。它们中的一些发现这些途径均与较高等级的脑膜瘤比低等级脑膜瘤多个相关。此外，已经示出的任一个的激活可能导致其他的在其他癌症。此外，在与SNP突变相关的途径中，注意到贫血途径参与脑膜上皮型非典型脑膜瘤。因为在以前的一些研究中，有人提出，范可尼贫血通路和信号通路可能有一些共同的效应这是引人注目的。似乎通路的激活以及Fanconi贫血途径在脑膜上皮型非典型脑膜瘤的演变中可能是重要的。该研究的局限性在于仅进行了生物信息学分析。应使用测序，免疫组织化学等验证结果。此外，还需要进一步的大规模研究来验证对脑膜上皮型非典型脑膜瘤形成的基因组机制的推测。已经对在同一患者中同步诊断的良性脑膜瘤和脑膜上皮型非典型脑膜瘤的基因组特征进行了综合评估。全外显子组测序和测序的结果表明，由于单独的基因突变和异常途径表达，可以独立地形成不同等级的同步脑膜瘤。不同等级脑膜瘤的大规模基因组研究将有助于确定脑膜瘤进展的特定驱动基因。