脑膜瘤是最常见的颅内病理状况之一，占神经外科医生治疗的颅内病变的36％。尽管这些病变中的大多数是良性的，但是按组织学类型或世界卫生组织等级对肿瘤进行的经典分类尚未充分发现脑膜瘤进展和复发的可能性。许多靶向治疗未能对这些肿瘤产生长期影响。最近，一些评估颅内脑膜瘤基因组学的开创性研究迅速改变了对该疾病的认识。的重要性NF2，TRAF7，KLF4，AKT1,PIK3CA和POLR2证明存在至少几种不同的脑膜瘤突变类。此外，已经认识到几种甲基化类型的脑膜瘤，与传统的世界卫生组织等级相比，能够改善预后预测。基因组研究揭示了复发性脑膜瘤的性质，不同的颅内位置和突变模式，以及潜在的胚胎癌干细胞样起源。然而，尽管有这些令人兴奋的发现，这些发现的临床相关性仍然难以捉摸。作者回顾了近期脑膜瘤基因组研究的主要发现，特别关注这些发现如何与实践神经外科医生的临床见解相关。因为库欣和艾森哈特脑膜瘤的第一次描述了，洞察这些病变的临床表现有很大的扩展。脑膜瘤的发病率，使其成为最常见的原发性中枢神经系统肿瘤之一，占人群中治疗颅内病变的。脑膜瘤的临床治疗涉及的手术，放疗，化疗，和/或观察的组合。虽然绝大多数脑膜瘤可固化足够的手术切除，肿瘤的显著少数仍然充满挑战,以治疗和易患复发。世界卫生组织对脑膜瘤的多种组织学分类最近发生了变化，导致I级，非典型II级和间变性III级的相对患病率发生变化病变。脑膜瘤然而，目前世界卫生组织分级，甚至使用辛普森等级水平的，在预测良性病变的复发和进展更具侵略性的肿瘤的局限性。最近的基因组分析已经在肿瘤亚型，他们的行为，和用于新的治疗方法的可能性有了新的认识。先前使用靶向测序或免疫组织化学分析的研究有助于阐明脑膜瘤的遗传基础。总结了基因组学研究结果，并指出缺乏共识和基因组数据分析，使脑膜瘤的普遍趋势蒙上阴影。本综述的目的是讨论临床理解和应用近期颅脑膜瘤的全基因组研究，以实践神经外科医生。
　　 世界卫生组织关于中枢神经系统肿瘤的更新重点强调了肿瘤突变对各种脑膜瘤组织学亚型的重要性。关于脑膜瘤的传统研究评估了单个遗传变化及其下游效应。神经纤维瘤蛋白的缺失可以在50％的患者脑膜瘤来识别。染色体缺失，其中NF2位于，也可见于的散发性脑膜瘤。NF2是细胞膜结合蛋白，其调节参与细胞骨架重塑，细胞-细胞粘附和细胞迁移的其他细胞骨架蛋白。NF2的缺失可以激活致癌途径，包括丝裂原活化蛋白激酶，磷酸肌醇激酶。其他突变的肿瘤抑制和脑膜瘤癌基因也得到了很好审查。除途径外，还描述了途径的突变。虽然这些研究有助于识别脑膜瘤中的关键驱动突变，但它们未能解释脑膜瘤的完整行为或确定潜在的治疗目标。脑膜瘤基因组研究的一个优点是大范围地了解这些单一的遗传变化及其对脑膜瘤的临床表现和进展的影响。遗传研究的另一个产物是鉴定肿瘤亚型，这可以解释为什么化学治疗方法通过不对参加试验的患者进行亚组分组而失败。
　　 几项关键的基因组研究有助于研究人员进一步了解脑膜瘤。一项具有里程碑意义的早期研究。鉴定了非NF2突变的脑膜瘤中的一系列突变，即TRAF7，KLF4，AKT1和脊髓脑膜瘤。该研究使用几个I级和II级病例的全基因组基因分型和外显子组测序评估了多个脑膜瘤，并在多个独立的病例中进行了确认。在肿瘤和NF2中鉴定出染色体的丢失在肿瘤中观察到突变。具有突变的肿瘤与具有脊髓脑膜瘤突变的肿瘤不同，因此提示脑膜瘤的几个基因组亚类，其中NF2和脊髓脑膜瘤突变不可能共同发生。脊髓脑膜瘤在脑膜瘤的25％，10.3％，12.7％和3.7％中分别观察到突变。TRAF7是一种多结构域蛋白，利用诸如MEKK3的共蛋白，其通过作为泛素连接酶调节沿TNF途径的信号传导，所述泛素连接酶选择性地标记蛋白质用于降解。KLF4最好被理解为参与产生诱导多能干细胞的关键转录因子之一。AKT1显示激活突变，其导致PI3K/AKT信号传导的激活。脊髓脑膜瘤突变导致参与各种癌症的信号传导的激活。所有新发现的突变基因都显示出在脑膜瘤以外的各种癌症中发挥作用。该研究还表明，高级别脑膜瘤的染色体不稳定性更高，这一发现有助于进一步阐明低级别脑膜瘤发展的机制。最后，这项研究帮助描绘了各种突变和肿瘤起源部位：侧颅底和后颅底，蝶骨翼和中线颅底，前中线颅底和中线前颅窝。总体而言，这项早期研究有助于阐明脑膜瘤的不同遗传亚型，此时只有单突变，组织学类型或世界卫生组织等级是患者之间的区别因素。
　　总生存期的另一项重要基因组研究。证实存在AKT1和脊髓脑膜瘤脑膜瘤的突变。在这里，用多个额外肿瘤的聚焦测序确认了用全基因组和全外显子组测序筛选多个脑膜瘤。有趣的是，中位数体细胞拷贝数改变率为基因组，比其他肿瘤的平均值低约几倍。这表明脑膜瘤发生少量突变，但这些突变很重要并最终影响其发展。当然，不仅脑膜瘤的低有丝分裂率可以产生这样的模式,但是先前的治疗,例如一些患者在评估之前在该研究中接受的放射治疗，也可能导致这种模式。较高级别脑膜瘤的中位体细胞拷贝数改变率，并且染色体发生率较高，近似于其他类型的侵袭性癌症中看到的一些特征。此外NF2，AKT1和脊髓脑膜瘤主要突变，注意到之前未描述的各种突变。虽然这些基因中的许多先前已经确定了癌症中的作用，但它们在脑膜瘤中的作用尚不清楚，需要进一步研究。此外，肿瘤表现出表观遗传修饰因子的改变，这在以前基因组规模的脑膜瘤中尚未发现，这表明它们可能起重要作用。
　　在多个脑膜瘤中的高分辨率阵列比较基因组杂交，并且表征了PIK3CA突变在的非NF2突变的脑膜瘤中的重要性。已经提出脑膜瘤中的PIK3CA突变增加途径的活化,已知其涉及癌症增殖,蛋白质合成和迁移。在他们的研究中，表明突变与突变共定位，但不与或脊髓脑膜瘤突变共定位。此外，他们发现PIK3CA肿瘤突起来自前鞍管结节，蝶骨翼和嵴区。他们研究中的所有病变均为世界卫生组织级，但显示出更具攻击性的脑膜瘤的特征。虽然这项研究并不是第一个提出脑膜瘤突变的研究，但它确实将这一突变归类于大量脑膜瘤，评估了肿瘤位置，并在其他突变模式的背景下强调了突变模式。
　　后续的研究。揭示了脑膜瘤中其他突变的重要性。POLR2A突变，见于良性脑膜瘤，是先前基因组肿瘤亚型的一个明显的亚类，定位于前颅底。POLR2A在前启动复合物期间影响DNA聚合酶与转录因子的相互作用，其中在脑膜瘤中,它被认为在改变基因表达中起广泛作用。共评估了多个样本，总共多个肿瘤,未显示任何先前的突变模式，并且存在POLR2A改良仅在良性肿瘤中发现。进一步的研究表明POLR2A改变了WNT信号通路和转录因子。该研究还探索了脑膜瘤中以前未知的基因，包括脊髓脑膜瘤，相关的染色质亚家族成员的基质相关肌动蛋白依赖性调节因子，蛋白激酶依赖性I型调节亚基。“超级增强子区域”，即具有高水平的组蛋白赖氨酸乙酰化的基因组区域，被发现支持脑膜瘤广泛区段中的许多上调转录因子。由于这些因子作为胚胎干细胞发育和信号传导的重要调节因子的重要性，这些发现表明脑膜瘤可能来自早期祖细胞或癌症干细胞。
　　 而先前的研究主要集中在低度脑膜瘤，分析了多例高级脑膜瘤，比较NF2突变率，染色体异常率和低度脑膜瘤的明显变化率。全基因组测序或全外显子组测序，包括发现和验证阶段，也捕获具有多次复发的病变。每个样本的平均突变率为，远高于低级脑膜瘤，与甲状腺癌或颅咽管瘤的突变率相当，但低于头颈部肿瘤，结直肠癌和黑色素瘤。在样本中发现了NF2突变或号染色体丢失，而其他突变没有显着存在。此外，高级脑膜瘤表现出比低级别脑膜瘤更高的基因组破坏率和更高的基因组重排率，类似侵袭性肿瘤如胶质母细胞瘤。来自接受辐射治疗的患者的样本比未经辐照的样本具有更高的平均突变率和更高的拷贝数改变率。建议在高级脑膜瘤中促进高水平基因组解体的机制包括肿瘤抑制基因的突变，这是一种关键的DNA修复调节蛋白，以及错误的DNA修复途径。在高级别脑膜瘤中发现突变的显着异质性，只有突变在总体上共享。随着时间的推移，在多个样品中的个体患者肿瘤内也观察到异质性。对于随时间进行多次切除的患者，切除的肿瘤标本的基因组比较显示，复发病灶与先前切除的病变具有显着不同的基因组，表明复发实际上是由独特的，未切除的肿瘤而不是残留的母体肿瘤引起的。高级脑膜瘤更可能来自旁矢状，镰状，环状和脑室内区域，而不是颅底。虽然确定较少的可靶向治疗途径而不是较低级别的脑膜瘤，但发现了较高的增强型新抗原-即可能对免疫治疗有用的靶标。这些研究结果表明，单靶向治疗可能不如免疫驱动方法，免疫调节剂。
　　 有人分析了多例脑膜瘤中的DNA甲基化与多中心欧洲队列中多例外外颅骨肿瘤的DNA甲基化，并开发了几种临床上不同的突变类别，这些类别在预测临床疗程方面比世界卫生组织级别更准确。在无监督聚类分析期间，脑膜瘤样本与其他肿瘤分离，表明与其他肿瘤相比具有不同的基因组模式。这些组被指定为甲基化良性类别，甲基化中间类别，以及甲基化恶性，每个类别富集更具攻击性的世界卫生组织级肿瘤。有趣的是，复发性肿瘤保持相同的甲基化模式和组。NF2除了良性几类，其中非NF2突变占优势之外，在所有甲基化类别的一部分中观察到突变。中度和恶性类别富含NF2和各种染色体异常。观察到所有甲基化类别和组织学类型的显着重叠;然而，更具侵袭性的肿瘤组织学在中间和恶性甲基化类别中更常见。生存曲线通过甲基化类别比世界卫生组织等级更准确地预测，准确性随患者随访时间增加而增加。事实上，甲基化模式可以帮助确定进展的世界卫生组织I级肿瘤患者亚组和世界卫生组织II级肿瘤患者保持稳定。此外，与甲基化类别不同，辛普森I级切除术不是复发的独立预测因子，这表明肿瘤生物学可显着影响疾病自由。
　　 基因组研究的结果大大改变了研究人员对脑膜瘤的理解;然而，这种知识的临床应用还没有发生。通过基因突变或甲基化类别对脑膜瘤进行亚范畴化并预测预后并未超出研究范式。此外，按位置将肿瘤分类为基因组模式尚未改变手术决策。保留神经血管结构的最大切除和患者评估逐案仍然是一种手术方式。全基因组测序确实存在一些限制，因为基因表达的准确性取决于已知的基因序列，通常忽略非编码DNA，并且不总是将基因表达与蛋白质作用相关联。
　　 脑膜瘤的放射学评估预测组织学类别，世界卫生组织等级或基因组模式是一个令人兴奋和发展的领域。评估了多个脑膜瘤的多个定量和多个定性放射学特征;这些特征在预测肿瘤行为方面比临床特征更准确。增加的坏死，瘤内异质性，非球形和更大的体积预测更高级别的病变。其它先进的成像模态，诸如分形为基础的分析以及扩散磁共振成像，MR弹性，和MR光谱学，已被用来预测脑膜瘤的侵袭性。成像分析可以补充基因组分类以影响手术决策。
　　 脑膜瘤基因组学的出现导致了许多目前的临床试验，旨在通过靶向突变类来改善治疗。肿瘤学组和国家癌症研究所的临床试验联盟目前正在招募患有残余或进行性脑膜瘤的患者，分别用于筛查AKT1，脊髓脑膜瘤或NF2突变以及用AKT，脊髓脑膜瘤和粘着斑激酶抑制剂治疗。脊髓脑膜瘤抑制剂，即脊髓脑膜瘤，先前已被批准用于治疗基底细胞癌，目前正在进行脊髓脑膜瘤试验-脑膜瘤。双重抑制剂和BRAF抑制剂的试验正在脑膜瘤中开始。免疫调节疗法，例如程序性细胞死亡抑制剂，目前也在试验中。在特定肿瘤类别中靶向这些基因是否会影响结果仍有待观察。
　　 最近的基因组研究揭示了关于脑膜瘤的新发现。已经显示了NF2，TRAF7，KLF4，AKT1，脊髓脑膜瘤，PI3KCA和POLR2A突变等的重要性。已经鉴定了具有肿瘤定位意义的基因组亚类和可能的胚胎样癌干细胞。侵袭性，高级脑膜瘤已显示出主要的NF2与低级肿瘤相比具有更大基因组解体的突变。甲基化模式和几个独特的亚类显示出比传统的世界卫生组织分级更好的患者预后预测。这些基因组发现可能会影响随后一轮世界卫生组织肿瘤分类。目前正在进行的临床试验开始使用基因组亚类信息来推动治疗。最终，时间将告诉研究人员如何将这些研究结果纳入临床实践，而不是将其纳入临床实践。