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人脑膜瘤细胞系的基因组谱

  源自蛛网膜细胞的脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤。高级脑膜瘤以及位于颅底或静脉窦附近的脑膜瘤经常复发并且难以控制。新一代测序正在确定脑膜瘤的新药物靶点,以补充手术和放射。但是,由于缺乏体外模型,这些遗传变异在脑膜瘤发病机制和治疗中的重要性和意义仍不清楚。研究人员进行了全外显子组测序以评估四种人脑膜瘤细胞系中的单核苷酸变体和体细胞拷贝数变异,包括两条良性细胞系和两条恶性细胞系。与良性细胞系相比,这两种恶性细胞系具有升高的突变率和拷贝数改变,与高级脑膜瘤的遗传谱相一致。世界卫生组织将脑膜瘤分为三个级,其级越高,对应于侵袭和复发的倾向性增加脑膜瘤经常通过手术治愈。然而,位于颅底,邻近主要静脉窦或在主要神经血管结构周围暗示的子集对完全切除提出了挑战。此外,尽管手术和放射治疗,较高年龄的脑膜瘤经常复发,没有有效的替代药物治疗。最近,基因组基础底层脑膜瘤的增加的了解已经打开复发或进展的肿瘤。除了神经纤维蛋白的突变或丢失,此外,非典型脑膜瘤的染色体获得和丢失或拷贝数状态的负担与复发风险有关。然而,这些突变和染色体不稳定性对肿瘤起始和进展的影响仍未完全确定,部分原因是缺乏有效的脑膜瘤体外模型。
   具有规范致癌突变或基因组破坏的脑膜瘤细胞系可以作为有效的模型系统来询问启动基因组改变及其抑制的生物学后果。因此,研究人员分析了四种常见脑膜瘤细胞系的外显子组,以确定适合于靶向研究的特征性脑膜瘤基因组特征的表示。体外模型在进一步了解各种肿瘤类型的癌症生物学和治疗范例方面发挥了重要作用。随着研究人员对分子分类对患者对治疗反应的影响的理解越来越多,确定模型系统是否准确地概括了感兴趣的疾病已变得至关重要。研究人员对脑膜瘤细胞系进行了第一次全外显子组测序,以确定它们对脑膜瘤生物学研究的适用性。最近的工作已经证明,存在基于它们的突变轮廓脑膜瘤两大类:那些由驱动神经纤维蛋白失活,和那些与非神经纤维蛋白驱动基因的改变,肿瘤发生的这种差异可能显着影响随后的信号传导途径。研究人员显示两种常用的细胞系,具有有害的神经纤维蛋白突变以及染色体丢失。此外,在神经纤维蛋白级联中对信号传导伙伴的询问揭示了高水平,一种上游癌基因通过磷酸化使癌细胞中的神经纤维蛋白失活。这些结果表明可能非常适合研究脑膜瘤形成中的神经纤维蛋白信号传导。研究人员在另外的细胞系鉴定了受体相关因子中的典型突变,其可能更适合于研究非神经纤维蛋白驱动的肿瘤中重要的信号传导途径的研究。
  研究人员在这四种分析的细胞系中检测到中没有突变。这些成熟的驱动程序改变导致在那些适合于药物抑制,与针对这些驱动程序正在进行临床试验测试抑制剂。需要新的体外模型复制这些致癌途径,以更好地了解受这些非神经纤维蛋白突变影响的独特分子途径,以及研究应用靶向抑制剂获得性耐药的机制。基因组不稳定性是脑膜瘤之间的关键区别之一。染色体丢失是所有脑膜瘤最常见的手臂水平改变,研究人员在两种细胞系发现了更高水平的基因组破坏,这与原始脑膜瘤具有高级性质一致。值得注意的是,这些细胞系中拷贝数改变的模式不同于人脑膜瘤中最常见的染色体损失和增加,这可能反映了体外培养过程中基因组的变化。传代或特定于衍生细胞系的原始肿瘤。研究人员观察到许多潜在的致癌焦点扩增和缺失。研究人员还检测到两种启用的同源物的扩增和聚聚合酶,虽然这些基因以前没有被脑膜瘤牵连肿瘤发生。
   研究人员以前证明了所有级的脑膜瘤都具有复杂的重排谱,包括频繁观察复杂事件,虽然全外显子组测序无法识别大多数重排,但研究人员能够检测到许多染色体内重排和一次染色体间重排,涉及先前与肿瘤发生有关的基因,然而,在研究人员的队列中没有一个经常重新排列,也没有在脑膜瘤中反复发生突变。进一步研究全基因组测序的脑膜瘤将是识别致癌重排的必要条件。总之,该研究鉴定了人脑膜瘤细胞系中染色体结构,局灶性基因变化和体细胞单核苷酸变体的异常。这些基因的改变可能通过影响细胞运动性,胞质分裂,染色质和表观基因组调节,免疫应答,恶性转化或代谢而参与脑膜瘤进展。由于目前可获得的脑膜瘤细胞系有限,仍需要做很多工作来完成脑膜瘤的突变目录,以将复发的基因组改变与改变的途径和获得性细胞脆弱性联系起来,并将其与疾病分层和预后相关联。

 
 
脑膜瘤
  脑膜瘤(Meningiomas)是起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物,发病率占颅内肿瘤19.2%,居第2位,女性:男性为2:1,发病高峰年龄在45岁,儿童少见,许多无症状脑膜瘤多为偶然发现。多发脑膜瘤偶尔可见,文献中有家族史报告。50%位于矢状窦旁,另大脑凸面,大脑镰旁者多见,其次为蝶骨嵴、鞍结节、嗅沟、小脑桥脑角与小脑幕等部位,生长在脑室内者很少,也可见于硬膜外。其它部位偶见。
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