脑膜瘤是颅内和脊柱内肿瘤的常见病。它们是老年人的肿瘤，并且在某些局部化的脑膜瘤生长，以及复发性肿瘤或初级侵袭性生物学可能构成治疗挑战。为了理解脑膜瘤的生长特征，动物模型可以从生物学和治疗学的角度提供见解。使用基因工程小鼠模型，已经证明神经纤维瘤病二型基因的改变是良性脑膜瘤发展的关键步骤。侵袭性脑膜瘤可以通过同时激活神经纤维瘤病二型和血小板衍生血小板衍生受体系统，或小鼠中的失活来诱导。然而，作用于神经纤维瘤病二型的机制到目前为止，人们对野生型脑膜瘤知之甚少，因为缺乏合适的模型。异种移植模型已经分别通过植入源自人脑膜瘤的原代培养物或永生化人细胞系来使用。虽然由于整体肿瘤生长率低和增殖缓慢，原代细胞的价值有限，但异种移植方法已被证明有助于评估潜在的医学治疗方案。未来的研究必须纳入新的分子脑膜瘤肿瘤驱动因素，以及基于复发性遗传改变的脑膜瘤模型生成的潜在治疗选择。脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤。脑膜瘤是老年人的肿瘤，脑膜瘤优先影响女性的女性，其他风险因素电离辐射，糖尿病，高血压，并可能吸烟。儿童和青年人的脑膜瘤很少见，但是，在患有神经纤维瘤病二型基因的种系突变的患者中，可能存在单个或甚至多个脑膜瘤。脑膜瘤发生在颅脑膜中，而发生在脊髓脑膜中。在颅腔内，脑膜瘤生长的部位可以分成凸起的肿瘤和在颅骨前部，中部或后部生长的肿瘤。尤其颅底脑膜瘤可能引起相当大的发病率和可能是具有挑战性的神经外科医生，和临床过程至少部分地依赖于肿瘤的定位。
　　虽然神经外科医生的肿瘤切除被认为是脑膜瘤的标准治疗方法，但是一部分肿瘤可能只是不完全切除，随后肿瘤再生和或复发。此外，困难地区的脑膜瘤可能不适合切除。在这些病例或复发性肿瘤患者中，可能需要额外的治疗选择。手术的另一个限制可能是由患者的整体健康状况或其他共存疾病引起的，这种情况在典型的脑膜瘤患者年龄组中并不罕见。作为侵袭性，复发性或难以接近的脑膜瘤的另一种治疗选择，建议进行放疗。在侵袭性脑膜瘤亚型中，放疗可以取得良好效果。除放射治疗外，脑膜瘤的额外医学治疗目前仅表现出有限的疗效。这部分是基于与脑膜瘤治疗相关的分子改变知识有限，但也缺乏基因特异性改变的动物模型，涵盖已知或假设的驱动突变谱，以研究治疗效果。脑膜瘤的特征在于组织病理学特征的多样性。脑膜瘤中主要的组织学亚型是脑膜上皮和成纤维细胞亚型，或两者的混合物，称为过渡性脑膜瘤。诊断为非典型或间变性脑膜瘤。脑膜瘤对发病率和死亡率有显着影响。这些肿瘤表现出具有高增殖活性和浸润性生长的侵袭性生物学特征。在最近更新的脑肿瘤分类中，脑膜瘤引起的脑侵犯使其符合标准。
　　 脑膜瘤的分子生物学是复杂的，并且由受影响的年龄组，肿瘤的定位和组织学亚型决定。存在于零星脑膜瘤的关键分子改变是在等位基因的损失和或突变神经纤维瘤病二型在染色体。在凸性和成纤维细胞过渡性亚型的脑膜瘤中优先发现神经纤维瘤病二型改变。在患有神经纤维瘤病二型的患者中，儿童或年轻人可能出现多种脑膜瘤。反之亦然，儿童时期脑膜瘤的发生是神经纤维瘤病二型存在的强烈指标。最近，一些其他的基因改变已确定主要是在神经纤维瘤病二型脑膜瘤。它们影响基因。这些改变的频率比所述一个见过低得多神经纤维瘤病二型，但它们显示出对某些本地化或组织学亚型。此外，对于具有透明细胞亚型的脑膜瘤，位于颅内或脊髓的大部分病例中，已被确定为肿瘤起始事件。然而，迄今尚未开发出用于评估肿瘤起始或至少肿瘤加速特性的新鉴定的遗传改变的建模。基于与脑膜瘤相关的各种临床，病理，分子和治疗特征和挑战，适当的建模需要解决列出的许多关键问题。第一点与神经纤维瘤病二型基因有关。鉴于散发性脑膜瘤中神经纤维瘤病二型改变的频率很高，了解生长特征和治疗效果应包括这一必需基因。神经纤维瘤病二型是肿瘤抑制因子和基因家族的成员。结构域蛋白是质膜受体和肌动蛋白细胞骨架之间的连接子。调节受体介导的信号传导过程，这对细胞增殖，细胞粘附和存活至关重要。受影响的相关途径包括小酶和河马途径。因此，行动可能会影响针对上述途径之一的所有基于药物的治疗方案。另一方面涉及肿瘤位置。除了某些分子改变的频率与肿瘤的定位有关之外，神经外科治疗尤其是颅底脑膜瘤可能具有挑战性。因此，位于颅底的肿瘤易于切除不完全和随后的早期肿瘤复发。众所周知，某些组织学亚型优先在某些部位发生。例如，经常在脊髓内发现或透明细胞脑膜瘤，而脑膜上皮脑膜瘤有利于颅底和成纤维细胞脑膜瘤的凸起。胚胎性地，颅底的脑膜来自中胚层，而远端脑膜是神经嵴衍生的，至少部分解释了不同的组织学亚型发展。因此，从临床和生物学角度来看，肿瘤位置都是相关的。在给定的脑膜瘤模型中肿瘤生长的位点还与放射疗法的潜在应用相关，这可能提高药物敏感性。在凸起处生长的脑膜瘤更易于照射，然后在动物模型中在颅底生长的脑膜瘤。这解决了监测模型系统中肿瘤生长的问题，因为凸起处生长的脑膜瘤可能通过荧光素酶基技术监测，而颅底相关模型需要磁共振成像检查进行随访。最后，大多数脑膜瘤是自然生长缓慢，其在老年患者。似乎存在最小的生长阶段，但是在可能会出现加速的肿瘤生长。虽然已经在小鼠中证实了在出生后非常有限的时间窗内开始肿瘤，但尚不清楚为什么脑膜瘤需要相当长的时间才能开始相关的肿瘤生长。总之，脑膜瘤模型由于过多的不同临床和生物学特征而变得复杂。由于观察到在散发性脑膜瘤中经常发现神经纤维瘤病二型失活，并且在神经纤维瘤病二型脑膜瘤患者的早期出现并且有时多发性，所以使用基因工程小鼠的第一个令人信服的脑膜瘤模型已经靶向神经纤维瘤病二型基因。
　　他的研究小组证实，通过重组酶注射诱导脑膜瘤的条件性神经纤维瘤病二型敲除小鼠的软脑膜细胞中的神经纤维瘤病二型失活。重组酶的注射以两种方式进行：眼内或硬膜下注射到新生儿酒吧的前凸区域。它们中的大多数这些小鼠肿瘤可以诱导人脑膜瘤的脑膜上皮，成纤维细胞或过渡亚型的重现，并且其特征在于降低的表达。然而，肿瘤诱导限于出生后重组酶注射的狭窄窗口。此外，肿瘤诱导的效率受到限制。关于肿瘤负荷，小鼠从大约几个月开始死亡。这些特征表明尽管证明了神经纤维瘤病二型的基本作用在脑膜瘤诱导中，其他因素可能最终导致散发性脑膜瘤的发生率与人类的神经纤维瘤病二型改变相关。通过引入杂合子损失，作者确实可以缩短肿瘤诱导和小鼠死亡的时间。然而改变是在人类脑膜瘤，这表明另外的基因可能会受到影响。这在同一组的后续研究中进一步阐明，解决了小鼠中基因的失活是否会加速脑膜瘤形成的问题。该具有基因产物的基因在脑膜瘤进展期间经常被改变;已经发现脑膜瘤进展期间染色体的改变来表示的肿瘤抑制基因的损失。在间变性脑膜瘤中，的缺失与存活率降低相关。来自的小组确实可以证明与神经纤维瘤病二型一起被额外删除失活，导致增加的脑膜瘤频率和等级脑膜瘤在小鼠中证明的丧失的发展为侵略性脑膜瘤发展。
　　如上所述，脑膜内皮和成纤维细胞亚型是级脑膜瘤中主要的组织学亚型。因此，模拟小鼠中这些主要亚型的发展将是有趣的。通过使用前列腺素合酶基因启动子产生基于脑膜神经纤维瘤病二型失活的小鼠模型，最近可以改善关于亚型发展的知识。是蛛网膜细胞的特异性标志物。很好地证明，阳性脑膜祖细胞中的神经纤维瘤病二型失活能够在小鼠中产生脑膜上皮细胞和成纤维细胞脑膜瘤。一个在脑膜瘤关键有丝分裂原的是血小板衍生的生长因子。再次使用系统，来自的研究小组可以证明使用系统在蛛网膜细胞中过表达血小板衍生可以诱导脑膜瘤独立于神经纤维瘤病二型失活。此外，脑膜瘤的恶性转化可以通过组合神经纤维瘤病二型失活和血小板衍生过表达来模拟。总之，使用具有神经纤维瘤病二型的小鼠和神经纤维瘤病二型的脑膜灭活，可以确定神经纤维瘤病二型对于诱导脑膜瘤的相关部分是至关重要的，并且可以通过以下方式重现脑膜瘤的侵袭性。额外的灭活。基于神经纤维瘤病二型失活的位点，可以产生主要的组织病理学脑膜瘤亚型。不幸的是，基于非神经纤维瘤病二型的脑膜瘤的诱导还不是很清楚。这一点尤其重要，因为已经在神经纤维瘤病二型野生型脑膜瘤中发现了几种新基因虽然它们作为真正的脑膜瘤肿瘤驱动因素的潜力尚不清楚。此外，一些针对这些突变的药物已显示出有希望的结果，最近证实抑制剂成功地应用于患有转移性突变的脑膜瘤的患者。
　　将人肿瘤细胞植入免疫受损小鼠是评估致瘤性和潜在治疗功效的公认方法。然而，对于脑膜瘤，需要在易于发展脑膜瘤的部位递送人肿瘤细胞，以便尊重调节肿瘤生长的环境因素。这些环境因素包括脑脊髓液，蛛网膜，脑或骨组织，以及凸起，颅底和脊髓之间明显的空间差异。此外，细胞的植入不应受到操作程序本身的实质性动物死亡率或发病率的限制。有几篇论文报告的主脑膜瘤细胞或细胞系植入到裸鼠的侧腹用于监测脑膜瘤肿瘤细胞生长和潜在治疗效果。通常，基于基质胶的肿瘤细胞形成可以增强这一过程。然而，皮下胁腹模型是否可以作为真正的脑膜瘤模型是有争议的。因此，本综述中不会详细讨论侧翼模型衍生数据的细节。由于细胞衰老，原发性脑膜瘤培养的使用限于早期传代，但端粒酶催化亚基的表达，以及源自肿瘤的细胞中人乳头瘤病毒癌基因的表达，可以克服这种情况限制。另一方面，可获得一些来自高度侵袭性脑膜瘤变体的已建立的细胞系，并且大多数异种移植研究确实使用后者。概述了广泛使用的脑膜瘤细胞系的基本特征。来自良性脑膜瘤的最佳特征线。这些细胞来自脑膜上皮脑膜瘤并显示染色体丢失。其他大多数用于原位异种移植研究的细胞系来源于间变性恶性脑膜瘤，而脑膜瘤细胞系列不包含典型的染色体丢失。其他恶性系具有无限的生长潜力并且在染色体上具有神经纤维瘤病二型基因的遗传改变，使得它们适合于脑膜瘤研究，其包括散发性脑膜瘤中所见的特征性神经纤维瘤病二型改变。
　　这些细胞系的主要限制是基于没有神经纤维瘤病二型野生型对照细胞可用的事实。因此，期望从神经纤维瘤病二型野生型肿瘤产生患者来源的细胞系，其具有无限生长和随后的神经纤维瘤病二型失活。实际上，这些细胞对在过去已经产生。报道了一种称为的细胞对，它来源于脑膜瘤，并已被人乳头瘤基因永生化。这些细胞用于敲低神经纤维瘤病二型使用神经纤维瘤病二型构建体，产生具有和不具有表达的遗传上相当的细胞对。然而，这些配对细胞对原位异种移植物用于模拟梅林损失对脑膜瘤生长的影响的有用性尚不清楚。同一组报道了同一篇论文中的替代策略：具有染色体缺失的恶性细胞用于过表达野生型神经纤维瘤病二型，成功地重新表达神经纤维瘤病二型基因产物。然而，在小鼠异种移植物的背景下，尚未报道使用具有稳定的缺失或过表达的成对神经纤维瘤病二型野生型神经纤维瘤病二型突变细胞的研究。植入来自良性脑膜瘤的原代非操作细胞被证实在几个月后导致肿瘤的可靠生长。在这种方法中，将肿瘤细胞植入前额皮质的凸起中。所展示的肿瘤显示出典型的脑膜瘤特征，并且在随后的研究中，该模型用于测试塞来昔布治疗是否可能影响肿瘤生长，但仅取得有限的成功。已经从几个组中报道了直接在颅骨下方植入脑膜瘤细胞以模拟凸起的脑膜瘤。通过端粒酶催化亚基永生化产生两种不同的脑膜瘤细胞系，并在几周后观察到所有注射脑膜瘤细胞的小鼠都患有类似脑膜瘤的肿瘤。产生来自脑膜瘤的细胞系，该细胞系是自发永生的并且观察到原位肿瘤生长，而没有详细描述这些动物的观察时间。研究人员小组已经进行了几项注射脑膜瘤细胞细胞用于模拟凸性脑膜瘤的研究，随后通过腹膜内注射或口服应用不同的全身性药物治疗动物。通常情况下，未处理的小鼠是活的用于在该模型中多天，而存活显著扩展可以通过全身药物治疗。此外，外植肿瘤可用于生化分析，主要是免疫组织化学和蛋白质印迹，以证明所需药物靶标的原位下调。然而，主要缺点是脑膜瘤细胞细胞的肿瘤生长很快，禁止在持续治疗期间或停止施用药物后观察期更长。最近，来自恶性脑膜瘤的异种移植物被植入凸起并被另一组成功地用溶瘤性单纯疱疹病毒治疗，肿瘤诱导所需的植入细胞数量惊人地低。值得一提的是，基于凸性的异种移植模型为照射肿瘤提供了机会，以评估可能的放射相关治疗增强。
　　为了模拟颅底脑膜瘤的生长，已经发表了许多研究。最早的报道显示永生化细胞系的凸度和颅底均成功生长。在大多数植入手术中肿瘤生长成功。其他团体已植入的脑膜瘤细胞插入颞窝的区域到颅底脑膜瘤。在一项研究中，在头骨基部植入脑膜瘤细胞细胞的小鼠接受替莫唑胺治疗，并观察到显着的生存获益。通常异种移植模型的主要缺点是对免疫受损宿主的依赖性，删除了潜在的重要的基于免疫细胞的抗肿瘤过程。此外，生长特征可能无法完全概括人类的情况，并且尚不完全清楚不朽的脑膜瘤细胞系与人类肿瘤有多密切相关。总结了原位脑膜瘤异种移植模型的主要特征。非常希望有可用于脑膜瘤小鼠模型的监测选项。在基因工程小鼠模型的情况下，需要评估肿瘤诱导本身的速率，并且在成功的肿瘤诱导的情况下，可以遵循生长速率和潜在的治疗效果。对于异种移植模型，诱导率通常很高，但需要评估真正的原位生长和潜在的治疗效果。有两种主要方法：使用小动物磁共振成像成像和基于生物发光的方法。报道了用于检测基因工程小鼠模型中脑膜瘤的肿瘤诱导率的磁共振成像。此外，同一组已成功应用生物发光检测遗传性脑膜瘤的生长。最广泛使用的细胞异种移植物的成像是脑膜瘤细胞。磁共振成像监测作为生长和治疗反应的监测的有价值的工具已经报道了几组。另一方面，侵入性较小的方法是将生物发光用于之前用绿色荧光或其他荧光染料标记的细胞。使用绿色荧光标记的脑膜瘤细胞细胞，并可在几天内显示出良好的肿瘤生长。磁共振成像和生物发光监测都是研究小鼠脑膜瘤生长的必要条件。小鼠模型，基于特定脑膜瘤相关基因的失活，或基于原位移植人类异种移植脑膜瘤细胞，为生长动力学和治疗效果提供了有价值的见解。在两种模型中并入新发现的脑膜瘤改变基因具有挑战性，但会增强对这些基因的影响及其潜在治疗的认识。对于小鼠脑膜瘤模型的总体评估，应考虑脑膜瘤的所有相关临床特征。