脑膜瘤定义为脑膜上皮细胞肿瘤，通常附着在硬脑膜的内表面。这些肿瘤代表最常见的原发性中枢神经系统肿瘤占其中超过三分之一。脑膜瘤的分类认为是良性的而其余的是不太有利的结果有关。从临床角度来看复发预测是衡量患者预后的最重要工具之一。目前尚不存在准确鉴别初次手术后复发风险高的患者的方法。这些患者可能受益于辅助放疗和更接近临床随访以及再次切除的可能性，而低风险患者可以避免这种伴随副作用的治疗，这是高低之间准确区分的重要性的基础用于早期治疗决策的患者。增殖程度已被描述为预测复发的最可靠因素之一。考虑到这一点脑膜瘤分类区分三种恶性程度，复发风险增加：良性，非典型和间变性。虽然一些诊断标准已经确定的有丝分裂指数，所述的有丝分裂像连续的高倍视野中的最高有丝分裂活性号区域是用于分级的最决定性的因素。然而复发预测仍然存在问题原因有几个，包括复发风险的实质性内部变化。即使在良性脑膜瘤另一方面高达非典型脑膜瘤不再发生。
　　 除了在有丝分裂象和其他染色质变化之间进行主观区分之外，确定增殖程度的常规方法还受到较差的再现性和缺乏客观性的限制，这是因为难以找到有丝分裂的数字和有丝分裂活性最高的区域。细胞凋亡的数字此外由于脑膜瘤细胞密度的高度变化，每区域评估可能是一个混杂因素。在脑膜瘤活检标本的样本大小异质性的高电平是一个额外的混淆因素，导致在可用于评估核分裂和有丝分裂活性区域的数量来变化。为了改进作为复发预测因子的增殖程度的评估，已经广泛地评估了许多方法和生物标记物。非组蛋白的细胞周期蛋白，免疫组织化学分析表明潜在并建立在目前的临床实践。经验以及文献中表示使用该标记物，在染色和计数的方法中除了恶性组和复发和不复发脑膜瘤之间索引的大量重叠有关实验室间变异性限制。
　　 因此需要替代的生物标志物，并且磷酸化组蛋白是潜在的候选物。组蛋白的磷酸化是有丝分裂中的特定步骤，并且在细胞周期的其他阶段和染色质变化期间可忽略不计或不存在。出于这个原因，磷酸化组蛋白已被描述为一个特定的有丝分裂标志物。磷酸化组蛋白的潜在优势在于阳性基于免疫组织化学和形态学确认，可能减少实验室间和观察者间的变异性。考虑到有丝分裂图形识别在当前分类中的重要性，有丝分裂特异性标记可能有助于这种鉴定。磷酸化组蛋白表达显示出有希望的结果，在许多肿瘤中具有诊断和预后意义。本研究的目的是比较磷酸化组蛋白与脑膜瘤治疗患者的有丝分裂指数预后价值。
　　 回顾性地包括患者，并且按照先前描述的方案收集临床数据。所有患者在神经外科医院所有的脑瘤手术挪威中部接受手术治疗原发性脑膜瘤。排除标准包括所有患者这些患者在手术后立即接受了放射治疗，并在脊柱部位接受了脑膜瘤。由于肿瘤组织不足或缺失，收集的临床数据包括手术年龄性别手术前患者幸福感，肿瘤部位，手术日期，切除范围，复发日期死亡日期和原因。手术日期用作计算复发时间的参考。生存数据来自挪威死因登记处。复发定义为总切除后肿瘤复发或次全切除后肿瘤进展，并通过一系列磁共振成像或计算机断层扫描验证。当磁共振成像禁忌时使用后者。计算复发时间并定义为无复发生存期。
　　 观察到免疫反应性肿瘤细胞核为单细胞或成簇。注意到不同的染色强度并且发生了颗粒和弥散染色模式。与常规有丝分裂指数相比免疫染色允许更容易和更快地鉴定阳性免疫反应细胞和最高有丝分裂活性区域。使用磷酸化组蛋白免疫染色获得了类似的结果：与常规有丝分裂指数相比，更容易和更快地鉴定有丝分裂图和最高的有丝分裂活性区域是可能的。此外正核分裂来自基于形态学特征和基于免疫组织化学阳性染色质其他变化早前期细胞核容易区分。在生存率的单变量比例风险回归分析中，在这种情况下有丝分裂指数和没有达到统计学显着性。考虑到组织学特征在单变量生存分析中没有与无复发生存率显着相关的特征。辛普森切除分级仅是与无复发生存相关的临床因素，而年龄，性别，定位表现状态不能预测无复发生存。
　　 根据目前的分类脑膜瘤根据组织病理学标准分为三个级别，其中增殖程度是预后最可靠的预测因素之一。由于若干因素分类价值有限，包括复发风险的实质内部异质性，识别有丝分裂象的困难和与其他染色质变化的区别以及最高有丝分裂活性区域的主观选择。因此对增殖活性的常规评估可能涉及低灵敏度，缺乏客观性和差的再现性。为克服这些缺点本研究将磷酸化组蛋白作为脑膜瘤的潜在预后生物标志物进行了研究，并将结果与已建立的增殖标志物的可靠性进行了比较。允许检测抗原，这是一种在细胞周期的所有阶段表达的非组蛋白核蛋白，相反磷酸化组蛋白已被描述为有丝分裂特异性标记物。与染色的载玻片中有丝分裂象的鉴定相比，免疫染色具有允许更容易和更快速检测阳性肿瘤细胞和最高有丝分裂活性区域的优点。根据文献肿瘤应被视为复发的高风险。由于各种研究中提出的各种不同的截止值没有确定一般的截止点。这种异质性可能在染色和计数方法实验室间的差异造成的。
　　 该研究显示的是区分脑膜瘤和高复发风险的重要临界点，这与早期的研究结果一致。然而如也已经先前发现，指数显示级别和复发和不复发脑膜瘤之间的宽的重叠。此外不与显著无复发存活的存活分析相关联。由于这些原因本研究的结果表明在临床实践中需要谨慎使用。它可能是在临界非典型脑膜瘤的补充分析是有用的。对于这样的用途每个实验室将必须建立用于诊断和预后目的它自己的截止值。磷酸化组蛋白是克服当前脑膜瘤诊断限制的潜在候选者。它是一种核蛋白与其他几种组蛋白一起是真核细胞中染色质的主要蛋白质成分。组蛋白的磷酸化在细胞周期的早期阶段开始，并且对有丝分裂特异。当在丝氨酸这两个选项磷酸化磷酸化组蛋白可以检测磷酸化组蛋白已经建议是更敏感。磷酸化组蛋白在有丝分裂期间达到最大值在其他阶段可忽略不计。在其他染色质变化期间未描述的磷酸化，表明磷酸化组蛋白是有丝分裂特异性标记物。
　　 与常规有丝分裂指数相比磷酸化组蛋白免疫染色允许更容易和更快速地鉴定有丝分裂象和最高有丝分裂活性面积。核分裂组合免疫组织化学和形态阳性提供增殖活性的评价更客观的基础上，潜在地降低了实验室间和观察者之间的差异。作者确定了细胞凋亡的数字，固缩核或仲粉碎无阳性磷酸化组蛋白免疫反应，其允许从其他染色质的变化核分裂明确的区别并确认磷酸化组蛋白作为具体有丝分裂标志物。与常规有丝分裂指数和免疫染色相比，磷酸化组蛋白免疫染色更容易，更快速更客观和可重复，用于评估脑膜瘤中的增殖和分级程度。由于磷酸化组蛋白被描述为有丝分裂特异性标记物，因此大多数研究都侧重于基于磷酸化组蛋白有丝分裂指数的评估而不是磷酸化组蛋白。基于的评估定义为阳性肿瘤细胞的细胞核的百分比，占脑膜瘤之间的高水平细胞密度变化，并且被建议作为确定的更精确的和客观的方式与依赖于每个区域评估的方法相比，脑膜瘤病例的增殖程度。这种方法也可媲美的肿瘤组织中的确定。
　　 肿瘤样本大小对于可用于检查的增殖细胞和有丝分裂活性区域的数量是决定性的，因此对于分类结果也是决定性的。通过从每个脑膜瘤病例构建，可以避免与脑膜瘤活检标本中肿瘤样本大小变化相关的分类的局限性。脑膜瘤被认为是相对同质的肿瘤，因此可能是用于免疫染色这些肿瘤的合适且可行的技术。来自每个肿瘤中三个不同组织学证实的代表性区域的三个圆柱体的构建显示出与肿瘤活组织检查的高度一致性。所有使用磷酸化组蛋白染色的病例均可在相同条件下使用此方法评估标准化样本，可能会带来更高的客观性和可重复性。与根据有丝分裂的截止有丝分裂指数在没有达到显着协会的测试或生存分析，表明该方法的不确定预后价值并强调在脑膜瘤分级改进的需要。在这种情况下磷酸化组蛋白可以预测具有最高灵敏度和最低值的复发，并且通过曲线下的面积验证是预测三种增殖评估方法复发的最准确方法。通过对数秩检验获得相同的结果，将磷酸化组蛋白鉴定为无复发存活的唯一统计学显着预测因子。
　　 只有磷酸化组蛋白似乎是多变量生存分析中的独立预后因素，而有丝分裂指数和没有达到显着性。最高风险比与磷酸化组蛋白相关这增强了其预后价值。多变量分析显示已根据已知和临床相关变量进行调整。与有丝分裂指数和相比，磷酸化组蛋白可以识别出复发性脑膜瘤的敏感性增加，从而能够正确鉴定出两名基于磷酸化组蛋白复发的患者，否则这些患者将无法通过常规有丝分裂指数进行鉴定。与相比磷酸化组蛋白可以正确识别复发患者，否则将无法识别。这些结果表明磷酸化组蛋白是预测复发和识别高复发风险患者的最合适方法，从而改善了脑膜瘤患者的诊断和治疗决策。然而与每次免疫组织化学测试一样，必须对染色结果进行截断值的独立验证和实验室间比较。
　　 几种组织学特征也被证明与人脑膜瘤的增殖有关。与在恶性肿瘤相关联的所有的组织学特征与一种或多种增殖评估方法显着相关。通过细胞凋亡，核多形性，囊泡核，脂质化，纤维化和缺乏沙门氏菌体获得了额外的显着相关性，表明这些特征与增殖活性之间存在联系，从而导致脑膜瘤的恶性。有趣的是没有一种增殖评估方法显示出与脑浸润的显着相关性，因此该特征可能与增殖活性无关。脑浸润在生存分析中也没有达到统计学意义，这种组织学特征的预后价值似乎不确定。然而仅在肿瘤标本中观察到中枢神经系统实质，这可能影响了这些结果。这项研究的缺点包括回顾性研究和免疫组化分析的性质。免疫组化标记物的异质表达模式可能使增殖的评估复杂化。然而从三个不同的组织学确认的代表性区域提取核心可以补偿该因素。此外由于创建圆柱体的额外工作，该方法在日常临床实践中与用于研究目的不相关。与所有免疫组织化学分析一样，本研究需要在独立队列中进行调查以验证和优化临界值和临床有用性。
　　 这项研究的优势包括大量基于人群的患者，这些患者具有完整的临床数据和足够的随访数据。大多数研究磷酸化组蛋白预后价值的研究表明，与染色切片相比有利于增加有丝分裂数据鉴定的明确确定偏倚。本研究使用恒定分母并控制脑膜瘤细胞密度的高度异质性，这被认为是更准确的增殖评估方法。该方法与肿瘤组织中表达的评估相当，其以百分比而不是每面积计数来测量。最后虽然大多数研究也使用了基于不同数量的肿瘤组织的方法，但该研究基于标准化的样本量和在每种情况下在相同条件下进行的评估，可能导致更高的客观性和可重复性。总之与常规有丝分裂指数和已建立的生物标志物相比，磷酸化组蛋白免疫染色作为用于确定人脑膜瘤中增殖程度的更容易，更快速更客观和可重复的方法而脱颖而出。该研究已将磷酸化组蛋白鉴定为与目前建立的方法相比最准确和可靠的估计预后的方法。因此应考虑将磷酸化组蛋白纳入脑膜瘤诊断中以确保对这些患者进行最佳治疗。