世界卫生组织组织病理学分级常规生物标志物不足以预测初始治疗后的脑膜瘤复发，并且需要替代策略。在这项研究中，研究人员研究了脱氧核糖核酸拓扑异构酶和核分裂激素表达是否能够比传统方法更准确地预测肿瘤复发。使用免疫组织化学确定，拓扑异构酶和核分裂激素的表达作为组织微阵列中的增殖指数。通过接受者操作特征分析和标准存活分析评估预后的准确性。复发性脑膜瘤中拓扑异构酶和核分裂激素的表达显着高于非复发性脑膜瘤，但未观察到表达的差异。接受者操作特征分析发现，与世界卫生组织组织病理学分级和表达相比，拓扑异构酶和核分裂激素表达是最可靠的复发预测因子。该结果得到多变量生存分析的支持，其中核分裂激素表达是无复发生存率的显着预测因子，并且未发现组织病理学分级表达的相关性。结果表明，拓扑异构酶和核分裂激素可改善脑膜瘤切除患者的预后。具有较高拓扑异构酶和核分裂激素表达的肿瘤在初始治疗后具有较高的复发风险，并且这些患者可以受益于辅助治疗和更接近的放射学随访。脑膜瘤是最常报道的原发性脑肿瘤，占这类肿瘤的三分之一以上。根据世界卫生组织对脑膜瘤组织病理学分类，大部分肿瘤被认为是良性，且通常具有良好的预后。然而相当大比例的肿瘤与手术后复发的可能性更大，甚至死亡有关;这样的肿瘤组织病理学对应于非典型和恶性脑膜瘤。
　　虽然手术是标准治疗方法，但辅助放射治疗已被证明可以改善局部控制，无病生存和更具侵袭性脑膜瘤亚群的总体生存。然而辅助放射治疗包括显着的治疗毒性风险，应避免患有惰性肿瘤的患者不必要的暴露。关于脑膜瘤最重要的预后问题初始治疗后复发暗示的预测。在这点上，脑膜瘤的组织病理学分级是目前用于预测预后最有用的工具形态。但是是在不同的级之间的复发风险的实质内同类变异，其决策过程复杂化了用于治疗这些患者。即使在良性脑膜瘤，分别具有与无复发无痛行为。这些发现表明，组织病理学分级不足以预测脑膜瘤切除患者的复发，并且需要替代方法来对这些患者的治疗进行最佳决策。几个附加和替代方法已被建议复发更准确预测。在这些方法中，如通过的表达测定的细胞增殖已经显示出与体积增长率相关联，并且在此设置最有前途的候选者之一。然而，该文献表明在应用这种生物标志物，包括复发和非经常脑膜瘤之间索引的相当大的重叠若干限制。此外，与可变强度，使得一个明确的截止值的解释和建立，将不同的实验室难以之间进行翻译的异质染色模式相关联的。
　　 两种细胞周期蛋白，脱氧核糖核酸拓扑异构酶和分裂激素，在多种肿瘤已经表明潜在用于克服这些限制，并提高脑膜瘤复发预测。虽然分裂激素的表达在细胞周期的所有阶段除了和早期了说明，两种蛋白质的表达与的表达相关，并且它们也被认为是增殖标志物。然而，这些生物标记物相比的潜在优点是在不同的研究中所描述的均匀的和不同的免疫反应，使拓扑异构酶和分裂激素表达实验室间和观察者之间的差异更耐解释。该领域仅存在有限的先前研究。结果已被分割，与一些表明生物标记物和复发之间的关联和其他人没有找到的关联。重要的是，从研究到研究的统计学能力差异很大，因此很难确定可以用于临床实践的任何确定性影响。此外，大多数这些研究仅限于评估拓扑异构酶核分裂激素与复发之间的关系，而没有研究这些生物标志物是否可以补充代替组织病理学级。将这些生物标志物应用于临床实践中作为更准确的肿瘤复发预测因子可以有助于更个性化的治疗决策并改善患有脑膜瘤的患者的预后。本研究的目的是研究拓扑异构酶和核分裂激素的表达是否与脑膜瘤复发相关，并比较这些生物标志物与世界卫生组织组织病理学分级和作为预后预测因子的临床有用性。
　　选择患者并如前所述描述收集的临床数据。患有非颅内脑膜瘤手术后立即接受术后放疗的患者被排除在研究之外。由于用于免疫组织化学分析的肿瘤组织量不足，还排除了几例病例。从医院的医疗记录中收集临床数据，包括神经外科，放射学和病理记录。根据临床记录评估手术前患者的健康状况，并根据世界卫生组织的性能状况指南进行分类。根据辛普森切除级确定切除范围，该手术是由手术神经外科医生评估的，者在没有明确说明时根据手术记录进行回顾性分析。在两种情况下，通过术后磁共振成像确认切除范围。任何小于总切除次数的定义为次全切除。无复发生存期定义为从手术日期到医院神经放射学家评估显着肿瘤生长的放射学证据的时间。每个脑膜瘤病例由两名研究人员独立审查，其中一名是高级神经病理学家，并根据世界卫生组织组织病理学分级进行分类。对于任何差异，审查案件并达成共识。基于最大增殖活性区域中肿瘤细胞核中阳性免疫反应性细胞核的百分比，对每种抗体用评分所有脑膜瘤病例。评估由两位作者进行，以确保最佳的重现性。在评估期间，两名研究者都对与每个病例相关的临床数据不知情。检验用于评估增殖标志物与组织病理学分级之间的关联，以及与复发状态的关联。接受者操作特征用于确定基于指数最大化的最佳截止值，以区分复发性和非复发性脑膜瘤，并且通过关联的卡方检验测试辨别力。使用单变量和多变量比例风险回归分析和曲线进行存活分析。被认为具有统计学意义。根据组织病理学级的临床病理学数据的总结。。
　　 所有抗体均获得令人满意的免疫组织化学染色，明显区分阳性免疫反应性肿瘤细胞核和非反应性细胞核。免疫反应性局限于和拓扑异构酶的肿瘤细胞核，但是对于核分裂激素观察到一些细胞质反应。对于拓扑异构酶和核分裂激素，染色强度更均匀且不同于。根对于所有增殖标志物，与良性脑膜瘤相比，非典型脑膜瘤的表达显着更高。然而，对于所有标志物，观察到肿瘤级之间的指数的广泛重叠。基于接受者操作特征分析中指数的最大化，拓扑异构酶和核分裂激素的截断值是复发肿瘤的显着预测因子，而组织病理学分级的临界值没有达到显着性。在接受者操作特征曲线下面积最大的区域，核分裂激素表达是复发和非复发肿瘤之间最准确的鉴别。拓扑异构酶和核分裂激素表达与无复发生存期相关。比较拓扑异构酶的患者和拓扑异构酶的患者导致风险比增加，并且对于有丝分裂素的患者，风险比增加。无复发生存期和表达组织病理学分级之间未发现相关性。在多变量生存分析中，针对临床已知和相关变量调整和组织病理学级。肌动蛋白表达是无复发生存期的唯一显着预测因子，而与拓扑异构酶表达的关联更不确定。和组织病理学分级仍然是无复发生存期的无显着预测因子。
　　在本研究中，研究人员评估了拓扑异构酶和核分裂激素在基于人群的人脑膜瘤系列中的表达，并分析了它们与组织病理学分级，复发状态和无复发生存期的关系。然后将这些生物标志物的预后值与最近的世界卫生组织组织病理学分级和增殖标志物进行比较。研究人员发现非典型脑膜瘤中三种增殖标志物的表达明显高于良性脑膜瘤。与非复发性脑膜瘤相比，在复发性脑膜瘤中也发现拓扑异构酶和核分裂激素的表达增加，但在表达中未发现显着差异。此外，在研究人员的脑膜瘤系列中，组织病理学分级表达与复发率之间未发现显着相关性。当针对临床变量进行调整时，显示表达是无复发生存期的独立预测因子。在任何存活分析中都未揭示组织病理学分级表达与无复发生存期之间的关联。这是首次证明核分裂激素表达与组织病理学分级之间存在关联的研究。在他们的脑膜瘤系列中发现核分裂激素表达与组织病理学分级无关。他们的结论基于一系列多个肿瘤，其中几个被归类为非典型脑膜瘤。相比之下，研究人员在研究中纳入了多名患者，这是脑膜瘤中有丝分裂素表达的最大调查。世界卫生组织分类准则分类的肿瘤，而研究人员根据世界卫生组织分类准则审查和重新分类，该分级方案包括脑侵犯作为非典型脑膜瘤的组织学参数，导致更准确的肿瘤确定具有更积极的行为和不太有利的结果。包含脑侵入作为侵袭性组织学的参数也导致非典型肿瘤的更高频率。良性和非典型脑膜瘤之间的较差分离也可能影响结果。
　　两个先前的研究表明拓扑异构酶表达和肿瘤侵袭性之间的关联。然而，这两项研究均根据世界卫生组织分类对肿瘤进行了分类。仅评估拓扑异构酶表达与组织病理学分级之间的关联，而不研究其是否与复发状态无复发生存期相关。此外本研究未进行生存分析;因此，很难得出与预后相关的任何结论。相比之下与非复发性脑膜瘤相比，研究人员证实了复发性脑膜瘤中拓扑异构酶的高表达。此外研究人员进行了生存分析以调查与无复发生存期的关联。这两项研究也仅限于评估拓扑异构酶与组织病理学分级和表达之间的关系，而无需研究这些生物标志物是否可以补充替代这些方法。在本研究中，研究人员证明拓扑异构酶的表达与世界卫生组织分类和表达相比是更准确的复发预测因子的和拓扑异构酶和分裂激素表达的临界值，分别是与文献先前的发现相一致。然而相对于的表达的截断值是与几个研究，虽然没有一般截止值已经建立在文献中，因为大范围的不同值的已在不同的研究中提出。这种异质性可能是实验室和观察者之间技术和解释存在显着差异的结果。先前的文献还对是否增加表达与复发风险相关联，一些研究表明的关联暧昧和其他人不。在研究人员的研究中表达与复发之间没有显着的关系。与其他研究一致，研究人员还观察到具有核增强的的异质染色模式。该观察结果可以通过抗原在整个细胞周期中的可变表达来解释，更重要的是，通过延长的固定来削弱该蛋白质的免疫反应。切割肿瘤组织切片后几周即可观察到抗原的降解。相反，拓扑异构酶和核分裂激素的免疫反应是同质的，不同的，并且可能不太容易发生观察者间和实验室间变异。
　　一个关于世界卫生组织分类最大的缺点之一是大量的中高档异质性的复发风险。因此，组织病理学分级不足以回答预后问题，这也在研究人员的系列中通过良性和非典型脑膜瘤复发率的显着差异以及预测无复发生存期的能力差来证明。虽然大多数以前的研究拓扑异构酶表达和脑膜瘤复发之间的关联协议，在文献中是相互矛盾的对这个生物标记物的应用是否具有超过。一些研究表明，拓扑异构酶对复发的预测更为敏感，而其他研究未能证明其优于。基于接受者操作特征分析，该研究表明拓扑异构酶表达是比更准确的预后因子，在接受者操作特征曲线下显示出更高的灵敏度和更大的面积。利用两种标记物的最佳截断值，拓扑异构酶也能够正确识别比更多的复发肿瘤。此外，考虑到拓扑异构酶的更明显的染色模式，它将是临床实践中更有用的生物标志物。研究人员只知道之前一项关于脑膜瘤中核分裂激素表达的研究，其中只发现了核分裂激素表达与复发之间的显着相关性，该研究仅包括全切除手术的外科患者，导致肿瘤从手术难以挑选的位置和一些复发性肿瘤中排除。他们的系列中仅有几例肿瘤复发。相反，研究人员包括所有手术切除的患者，不依赖于切除的位置和程度，结果在研究人员的系列中复发了多个肿瘤。虽然该研究仅限于标准生存分析，但研究人员将研究扩展到接受者操作特征分析，以比较预后可靠性与组织病理学分级和表达。据研究人员所知，本研究首次与世界卫生组织脑膜瘤的组织病理学评分进行比较，大多数诊所采用该研究作为复发的主要预测指标，并结合切除范围。
　　 与表达和组织病理学分级相比，拓扑异构酶和核分裂激素的表达被证明更准确地预测接受者操作特征分析中的复发。由于拓扑异构酶没有达到显着性，因此也是多变量生存分析中无复发生存期的唯一重要预测因子。因此除了更频繁的放射学随访之外，具有高核分裂激素和拓扑异构酶表达的患者可以受益于更积极的治疗方法，例如具有再切除可能性的辅助放射疗法。相反，对于具有低核分裂激素和拓扑异构酶表达的患者，定期放射学随访可能是足够的，在复发的情况下重新切除和放射治疗。然而研究人员的研究具有回顾性研究和免疫组化分析性质固有的局限性。研究人员的研究也受到仅使用一种方法来测量生物标志物表达的限制，因为使用第二种方法的确认可以加强该研究。然而用免疫组织化学分析测量的更实用，因此作为临床实践中的常规方法更具相关性。此外组织微阵列上的增殖评估可能因免疫组织化学标记物的异质表达模式而变得复杂。然而研究人员试图通过从三个不同的组织学确认的代表性区域提取核心来弥补这种潜在的限制。此外因为组织微阵列圆柱体的构建是资源密集型过程，这种方法在日常临床实践中与研究目的无关。此外复发并不总是于症状恶化预后不良，对患者生活质量的影响也会有所不同。与所有免疫组织化学分析一样，该研究需要独立的队列研究来验证和优化截止值和临床有用性。总之研究人员发现与非复发性脑膜瘤相比，复发性脑膜瘤中拓扑异构酶和核分裂激素的表达更高。拓扑异构酶和核分裂激素表达被确定为比世界卫生组织组织病理学分级和表达更准确的肿瘤复发预测因子。此外当控制其他临床因素时，核分裂激素是无复发生存期的唯一重要预测因子。这些发现表明拓扑异构酶和核分裂激素在临床实践中的应用可能是有用的，应该在独立的前瞻性研究中进一步评估。